Esta obra de Caravaggio fue encargada en Roma, casi con toda seguridad, por su primer protector, el cardenal Francesco Maria del Monte. La figura de Santa Catalina destaca por su naturalismo, y la modelo ha sido identificada como Fillide Melandroni, una célebre cortesana de la época.

Santa Catalina aparece con todos los atributos que aluden a su martirio: la rueda con cuchillos, la espada con la que fue decapitada y la palma. La luz ilumina dramáticamente la escena, creando los claroscuros característicos del pintor. La interpretación que Caravaggio hizo de la luz y el volumen en este lienzo tuvo una gran repercusión tanto en Italia como en el resto de Europa.

El cuadro data de un momento en que el estilo de Caravaggio empezaba a evolucionar hacia formas más compactas, construidas con un claroscuro potente que acentúa su expresividad. La santa, ricamente vestida en consonancia con su rango principesco y arrodillada sobre un lujoso cojín de damasco, parece volver la mirada hacia el espectador. La gama cromática de sus ropajes, con violetas y azules yuxtapuestos, recuerda las combinaciones tonales del norte de Italia.